当前，空肠弯曲杆菌感染已成为全球重大公共卫生安全威胁之一。此类感染所引发的腹泻不仅是造成5岁以下儿童死亡的第二大病因，也可引发反应性关节炎及格林-巴利综合征等不可逆神经系统并发症。其中，血清型HS：4是引起空肠弯曲杆菌感染的最常见菌株，对抗生素有极强的耐药性，被世界卫生组织列为高优先级的耐药菌。
当前，空肠弯曲杆菌感染已成为全球重大公共卫生安全威胁之一。此类感染所引发的腹泻不仅是造成5岁以下儿童死亡的第二大病因，也可引发反应性关节炎及格林-巴利综合征等不可逆神经系统并发症。其中，血清型HS：4是引起空肠弯曲杆菌感染的最常见菌株，对抗生素有极强的耐药性，被世界卫生组织列为高优先级的耐药菌。
有人将其描绘成一个场景：空肠弯曲杆菌穿着一件带毒刺的“糖衣外套”在人体内搞破坏，引发人体腹泻。科学家发现，只要提前教会免疫系统认清这件“糖衣外套”，就能防止细菌入侵——这就是疫苗的原理。但问题来了：细菌的糖衣像是一套超复杂的乐高积木，由几十种糖分子组成，直接提取成本高、杂质多。科学家决定人工仿造糖衣的关键碎片，这种人工仿造即是“化学合成”。
记者从中国海洋大学获悉，该校医药学院、海洋药物教育部重点实验室李明教授率领团队闯过特别化学键直接构建、糖链精准组装、免疫学测试等三关考验，先后合成HS：4荚膜二糖、四糖、六糖和八糖片段，搭建出空肠弯曲杆菌糖衣的“微型模型”，并联合香港大学李学臣教授以及香港理工大学陈声教授协同开展免疫原性评价研究，相关成果以“空肠弯曲杆菌荚膜寡糖的合成及抗弯曲杆菌病潜在O-抗原的鉴定”为题，发表在国际知名学术期刊《科学进展》上。研究成果得到了国际评审专家的一致肯定，被评价为该领域“高水平、具有特色的综合性工作”。
直接构建最小糖衣单元
研究发现，细菌糖衣上哪怕一个最小的糖纽扣“二糖”也能被免疫系统记住，只要合成这个最小特征糖块，就可以用来制作疫苗。对于空肠弯曲杆菌来说，该菌所特有的一种罕见庚糖——6-脱氧-D-艾杜庚糖是这个最小糖纽扣的关键密码。
李明告诉记者，细菌的糖衣结构就像密码锁，而艾杜庚糖是破译所需的关键密码，更关键的是，这些“密码”单元之间需要通过特定方式连接起来，即形成艾杜糖β-糖苷键。他打了一个生动的比方：单糖分子好比乐高积木上的凸点，而糖苷键则决定了两个积木“扣合”的角度和方向。连接方式的不同（如α键或β键），就像改变了积木的拼接方向，尽管只是微小差异，却可能引发“蝴蝶效应”，显著影响整个分子的生物活性。因此，如何合成这个关键密码，并控制其以正确的“角度”进行连接，成为本研究的核心挑战与创新亮点。2021年，李明和团队成员在首次合成空肠弯曲杆菌CG8486荚膜六糖时，曾用多步合成出这个关键密码并利用间接策略构建艾杜糖β-糖苷键，相关成果发表于《美国化学会志》。但他很快意识到，间接合成法的效率过低，所以论文刚被接收，团队就马不停蹄开始筹划直接构建的课题。
为了实现这一突破，李明和团队成员用了两年多的时间。“由于艾杜糖β-糖苷键处在一个相对拥挤的空间，且从热力学角度来说也不利于该键的形成，因此目前还没有一种通用的方法能够实现艾杜糖β-糖苷键的直接构建。”李明形象地解释道，“它需要与其‘小伙伴’——乙酰氨基葡萄糖以特定姿势绑在一起，这种姿势很难‘摆’，并且它与‘小伙伴’‘不愿意’结合在一起。”
为此，团队历经坚持不懈的探索与无数次反复尝试，终于找到一位“红娘”——创新性融合多种空间效应、参与效应及特异性取代的协同策略，实现了艾杜糖β-糖苷键的形成，解决了关键密码的直接构建难题，从而使其与“小伙伴”顺利“牵手”。“这一合成策略的价值远不止于基础研究领域。”李明补充道，“所有含β-D-艾杜糖苷结构的天然产物与药物，都可借鉴我们的方法实现更高效合成；同时，也能通过该策略将D-艾杜糖引入药物分子，为相关药物化学研究提供新的技术支撑。”
搭建细菌糖衣积木
在化学合成里，科学家们需要“过河拆桥”。
在攻克第一关时，团队用了一个“巨型安全帽”精准完成关键密码的直接构建。但要继续合成四糖甚至更大的糖，需要摘掉这个“安全帽”——特戊酰基（Piv）保护基，方能高效地构建糖链。
据了解，由于其大体积及独特性质，“巨型安全帽”有利于最小的糖纽扣“二糖”的直接构建；但若脱不掉，便无法延长糖链，拼不出更复杂的结构。
2023年，团队转变思路，在保留“巨型安全帽”大体积优势的前提下对其进行改造，设计并合成了能够在温和条件下选择性高效脱除的新型保护基，找到了2.0温和版的“巨型安全帽”。
“这个优化过程并不轻松，我们在广泛筛选的基础上进行了大量底物的验证，发现了2.0温和版‘巨型安全帽’——既保留了1.0版控制构型的优势，又可高效脱除。”李明介绍，这一重要的工作为后续全合成扫清了最大障碍。随后，团队争分夺秒推进研究，顺利完成了四糖、六糖与八糖的合成工作。就在胜利曙光初现之际，却遭遇了一块难啃的“硬骨头”——裸露八糖的纯化难题。
“合成工作就像在搭积木，搭建时，除了必需的零件，通常还会有富余的零件。同理，化学合成不仅会合成需要的成分，还会产生很多副产品。越复杂的分子合成，产生的副产品越难分离除掉。”李明解释道。
如何攻克这些成分的分离难题？团队起初采用常规的柱层析分离法——让混合物中的不同成分如同“赛跑”般按特性依次分离，最终获得纯净产物。但裸露八糖极性极强，拖尾现象严重，分离时像蜗牛爬坡般分散流出，还夹杂着大量多余极性杂质，无法完全实现有效纯化。
“一旦得不到高纯度的终产物，整个课题就会功亏一篑。”正当李明与团队成员一筹莫展之际，大家突然灵光一闪：学校其他课题组配备了专业的凝胶分离设备。这种设备通过在玻璃管内填充细微颗粒材料，让不同尺寸的糖分子在颗粒间隙中缓慢穿行——小分子糖移动速度更快，大分子糖则相对迟缓，凭借分子大小差异实现精准分离。借助这一设备，团队成功攻克了终产物的分离纯化难题。
糖衣疫苗实战测试
2024年，李学臣、陈声团队接过李明的接力棒，将合成糖链带到了免疫学实验室，通过小鼠免疫实验和细胞侵袭实验，着手探究寡糖的免疫原性。
“最让我难忘的瞬间，是收到小鼠免疫数据的那天——四种合成寡糖均成功激发体液免疫应答。大家都非常激动，这证明了我们费尽心思做出的寡糖的确具有实用价值。”李明笑着回忆。
“这项突破为抗击耐药性空肠弯曲杆菌提供了全新思路，也是空肠弯曲杆菌糖疫苗研究领域的重要进展。”目前，该团队的研究成果得到了国际评审专家的一致肯定，被评价为该领域“高水平、具有特色的综合性工作”。
“在未来工作中，我们希望结合实验和理论计算，进一步阐明‘巨型安全帽’在精准构建β-D-艾杜糖苷键的作用机制，从而‘知其所以然’；同时，打通从化学合成到免疫评价的全流程，让这些合成糖链真正转化为临床可用的防护盾牌。”李明说。
新闻来源：2025年10月28日【青岛知圈】海大这个团队破译“糖衣密码”
编辑：辜丽冰
责任编辑：左伟
