本站讯 近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室刘军教授联合山东大学李瑞娟教授，在工程化细菌构建与医药应用领域取得新进展。相关研究成果以“Engineered bacteria as exogenous organelle mimics restore PTEN and p53 tumor suppressor functions for cancer therapy”（工程化细菌作为外源性细胞器模拟物恢复PTEN和p53肿瘤抑制功能用于癌症治疗）为题，发表于国际知名学术期刊Nature Communications（《自然-通讯》）。
抑癌蛋白丢失是肿瘤发生发展的根本原因之一，然而，直接恢复其功能面临蛋白生产不可持续、胞内递送效率低、全身毒性及治疗抵抗等重大挑战。研究团队基于减毒沙门氏菌在肿瘤靶向定植、肿瘤组织深层穿透、胞内寄生及易于修饰等肿瘤治疗中的诸多优势，提出工程化改造细菌，重构抑癌蛋白，恢复肿瘤细胞调节自身生长的控制机制，阻断肿瘤进展，开发工程化细菌的肿瘤治疗新策略。
图1 工程菌构建及介导肿瘤治疗示意图
PTEN和p53是两种最常失活的肿瘤抑癌蛋白，二者相互正调控形成协同抑瘤网络。研究团队以减毒鼠伤寒沙门氏菌VNP20009为底盘，通过Red/ET重组技术将群体感应（QS）调控的裂解基因盒（pluxI-LysE）整合至其基因组，并引入携带pluxI启动子驱动的PTEN表达质粒，构建出VPE-PTEN菌株。该QS回路使细菌密度在达到阈值时自主裂解释放PTEN，密度降低后停止裂解并重新生长，形成负反馈循环。随后，通过碳二亚胺化学将负载MDM2抑制剂RG7388的PLGA纳米颗粒（RG-NPs）共价偶联于VPE-PTEN表面，构建了能够重构PTEN及p53抑癌蛋白功能的工程化细菌。胞内通过重构PTEN及p53抑癌蛋白功能，恢复肿瘤细胞调节自身生长的控制机制；胞外协同PTEN蛋白及细菌自身强免疫原性成分的免疫激活作用，激发抗肿瘤免疫，多方位阻断肿瘤进展。体外实验表明，VPE-PTEN的胞外/胞内PTEN释放比例较未改造菌株提高约5.2倍，并能有效抑制PI3K/AKT通路、诱导肿瘤细胞凋亡与自噬，同时促进M1型巨噬细胞极化和树突状细胞成熟。体内实验中，工程菌在B16F10黑色素瘤模型中实现了94.9%的肿瘤抑制率；在4T1乳腺癌及LLC肺癌模型中亦表现出强效抗肿瘤及抗转移活性。同时，与抗PD-1抗体联用后，在4T1-luc模型中实现了80天内小鼠100%存活率，显示出显著的抗肿瘤作用。该研究为开发基于工程化细菌的肿瘤治疗新策略及临床应用奠定重要基础。
团队合影（前排左二为刘军教授）
中国海洋大学为本文的第一通讯单位，中国海洋大学医药学院刘军教授与山东大学李瑞娟教授为共同通讯作者，中国海洋大学医药学院博士研究生毕世杰为文章的第一作者。研究工作得到了国家海外引才专项、国家自然科学基金面上项目、山东省优青项目和泰山学者青年专家等项目的支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76647-5
编辑：赵奚赟
责任编辑：刘莅
