本站讯 近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室申传斌教授团队与合作者在血栓发病新机制与抗血栓药物药理领域取得新进展，相关成果分别以“The hepatic FGFR-ERK-HRG axis regulates heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis”（肝脏FGFR-ERK-HRG轴调控肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成）和“Targeting the MNK1-MYH9 axis blocks YAP1 recruitment to prevent thrombosis and platelet activation-induced NETosis”（通过靶向MNK1-MYH9阻断YAP1招募抑制血栓形成及血小板活化诱导的NETosis）为题，在线发表于国际著名医学期刊Blood（《血液》）和Molecular Therapy（《分子治疗》）。
血栓栓塞是心脑血管疾病致残、致死的主要原因。近年来，由免疫反应、血小板活化与凝血过程交互作用形成的“免疫血栓”，已成为血栓性疾病研究的前沿方向。肝素诱导的血小板减少症（Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT）是一种由抗PF4/肝素复合物抗体介导的免疫性血栓疾病，表现为肝素治疗后血小板计数下降并伴随严重血栓事件，其中截肢或死亡率可高达20%-30%。这一“抗凝治疗诱发血栓”的矛盾现象，已成为血液学、心血管医学及重症监护领域重点关注的临床挑战之一。《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》曾指出，目前我国HIT流行情况不详且报道有限，亟待开展相关的基础与临床研究。
研究团队发表于Blood的新进展，揭示了肝素诱导血小板减少和血栓发生的新机制，实验结果显示，连续肝素给药通过抑制肝脏FGFR-ERK-Elk1信号通路，下调富组氨酸糖蛋白（HRG）表达，形成“HRG降低→血小板活化→PF4释放→HRG进一步降低”的正反馈环路，使得促血栓状态在肝素清除后仍持续维持。HRG兼具双重保护功能，通过直接抑制血小板整合素αIIbβ3活化，同时瓦解PF4-肝素免疫复合物和自身免疫性抗体的形成。该研究首次将肝脏从HIT的“旁观者”提升为“主动参与者”，为HIT的早期诊断和防治提供了全新思路，并为新型多糖药物的开发奠定了理论基础。
图1 肝脏FGFR-ERK-HRG信号轴调控HIT免疫反应与血栓形成
发表于Molecular Therapy的研究，则聚焦免疫血栓中“血小板-NET”互作回路这一传统抗栓药物无法覆盖的病理维度。研究发现，MNK1通过其C端基序与MYH9头部相互作用，在静息血小板中竞争性阻断YAP1与MYH9的结合；血小板激活后MNK1解离，YAP1被招募至MYH9驱动细胞骨架收缩与NETosis。该功能完全独立于MNK1的经典激酶活性。以此为基础，团队发展了“蛋白-蛋白相互作用（PPI）稳定化”的药物开发策略，改造海洋活性化合物MD2，通过锁定MNK1-MYH9复合体发挥抗栓效应。动物实验显示，MD2显著降低血栓负荷且不延长出血时间，将抗血栓策略从传统激酶抑制推向PPI稳定化调控的全新模式。
图2 靶向MNK1-MYH9轴阻断YAP1招募，抑制血小板活化及NETosis
中国海洋大学为两项研究的第一通讯单位，学校申传斌教授、张峻峰教授与加拿大多伦多大学倪合宇教授担任Blood论文的共同通讯作者，中国海洋大学医药学院博士生周绍芸、王天宇为共同第一作者。申传斌教授、江涛教授担任Molecular Therapy论文的共同通讯作者，中国海洋大学医药学院博士生刘康、硕士生方馨可、盛婧君与博士生王智明为共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、泰山学者人才工程、山东省自然科学基金优秀青年项目（海外）、山东省重点研发计划、中国海洋大学青年英才工程及青岛海洋科技中心等项目资助。
申传斌教授为学校“青年英才工程”一层次教授、博士生导师，长期从事血小板、免疫血栓与心脑血管疾病发病机制的研究和相关先导药物开发，作为药效学负责人推动全球首个基于抗栓-抗炎组合靶标的海洋药物LY103获批抗脓毒症凝血病国家1类新药临床试验；推动全球首个靶向血小板膜糖蛋白Ibα的人源化抗体CA1001获批抗缺血性脑卒中1类新药临床试验。
文章链接：
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2026033378/570095/
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(26)00678-7
编辑：赵奚赟
责任编辑：刘莅
