本站讯 近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室卢玲教授和郝杰杰教授联合研究团队，在缺氧适应及红细胞稳态调控领域取得新进展。相关成果以“MORC2 controls HIF-1α stability via an HDAC4-dependent mechanism to regulate erythropoiesis”（MORC2通过HDAC4依赖性机制控制HIF-1α稳定性以调节红细胞生成）为题，发表在国际权威学术期刊PNAS（《美国国家科学院院刊》）上。研究聚焦Microrchidia家族CW型锌指蛋白MORC2，证实其为HIF信号通路中全新的关键调控分子，为红细胞增多症、心脑血管等缺氧相关疾病的发病机制解析与潜在靶向治疗提供了重要理论依据。
研究团队首先构建了MORC2突变体斑马鱼，发现突变体斑马鱼红细胞增多、心率增快，并且心包水肿且心腔扩张，这些表型与缺氧及vhl缺失斑马鱼高度相似，提示Hif缺氧信号通路激活。转录组测序发现，敲除MORC2可诱导HIF通路下游靶基因上调，并显著提高Hif-1αb蛋白。进一步将突变体与缺氧响应荧光转基因斑马鱼Tg(hre-sv40mp:GFP)杂交，常氧条件下MORC2突变体可检测到强烈GFP荧光信号，与阳性对照vhl缺失斑马鱼相当，明确证实MORC2是HIF通路的负调控分子（图1）。
图1 MORC2缺失会持续激活Hif信号通路
体外细胞实验进一步证明，MORC2缺失可显著上调HIF-1α、HIF-2α蛋白表达，持续激活HIF信号通路，促使下游促红细胞生成素EPO、血管内皮生长因子VEGFA分泌增加；而外源过表达MORC2则可显著抑制HIF-1α通路活性。对MORC2负调控HIF信号通路的分子机制研究发现，MORC2与HDAC4竞争结合HIF-1α；敲除MORC2后，HDAC4与HIF-1α结合增加，进而降低HIF-1α K629位点乙酰化水平，抑制HIF-1α蛋白酶体降解，导致HIF通路持续激活。功能回补实验证实，采用HDAC4抑制剂干预或基因敲降手段，可有效逆转MORC2缺失引发的斑马鱼红细胞增多表型，并显著恢复HIF通路的异常激活状态（图2）。
图2 MORC2调控HIF-1α稳定性和红细胞生成机制示意图
中国海洋大学为本文的第一通讯单位，医药学院卢玲教授和郝杰杰教授为论文的通讯作者，医药学院博士毕业生唐艳飞为论文的第一作者。研究工作得到创新药物研发国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2537114123
编辑：冯文波
责任编辑：刘莅
