本站讯 近日，中国海洋大学海洋生命学院泰山学者陈西广、刘雅团队在纳米材料重塑免疫微环境领域取得新进展，相关工作以“Reassembly nanomaterials-mediated engineered bacteria lysis for reshaping immunosuppressive microenvironment”（重组装纳米材料介导的工程菌裂解用于重塑免疫抑制微环境）为题发表于材料科学国际知名期刊Biomaterials（《生物材料》）。
肿瘤免疫治疗面临的主要挑战之一是“冷”肿瘤的免疫抑制微环境，其缺乏足够的免疫细胞浸润和炎症信号。细菌疗法因其天然的肿瘤趋向性和免疫调节能力而备受关注，但传统工程菌存在基因表达受肿瘤微环境干扰、代谢产物有促瘤风险以及活菌潜在的生物安全性问题。因此，开发一种能实现可控药物释放、增强免疫激活并提高安全性的新型细菌-纳米材料杂合系统，成为解决上述瓶颈的关键。
本研究构建了一种名为IE-PPCs的细菌-纳米材料杂合系统。作者将表达IFN-γ的质粒转入大肠杆菌Nissle 1917（EcN）中获得工程菌IE，并通过酰胺键将具有基质金属蛋白酶（MMP）响应性的聚合物-肽偶联物（PPCs）共价连接到IE表面。该系统在静脉注射后能主动靶向肿瘤部位，在MMP高表达的肿瘤微环境中，PPCs发生形态转变，从纳米颗粒重组装为纳米纤维，暴露抗菌肽，从而特异性诱导IE菌裂解，精准释放IFN-γ和细菌裂解物。体内外实验结果表明，IE-PPC2系统成功实现了MMP响应的细菌裂解和IFN-γ的按需释放。释放的IFN-γ与细菌裂解物协同作用，显著促进了树突状细胞成熟和M1型巨噬细胞极化，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。在4T1小鼠乳腺癌模型中，IE-PPC2联合抗PD-L1疗法取得了89.7%的抑瘤率，并显著减少了肿瘤内的细菌负荷（降低98.9%），同时诱导了长效的免疫记忆，有效抑制了肿瘤复发和转移，且生物安全性良好。
示意图展示了IE-PPCs系统的设计与作用机制。图A显示，由抗菌肽、MMP酶切肽、自组装基序（LVFF）和亲水性PEG组成的PPC2，在溶液中自组装为纳米颗粒，并通过酰胺键共价连接至经IPTG诱导表达IFN-γ的工程菌（IE）表面，形成IE-PPC2。图B则阐明了其在体内的三重级联作用：首先，IE-PPC2经静脉注射后主动靶向肿瘤部位；随后，在肿瘤高表达的MMP酶切下，PPC2发生重组装，从纳米颗粒转变为纳米纤维，暴露抗菌肽并特异性裂解IE菌，释放IFN-γ和细菌裂解物；最后，这些释放物协同作用，促进树突状细胞成熟和巨噬细胞向M1型极化，增强抗原提呈，并与抗PD-L1抗体联合阻断免疫检查点，共同将免疫抑制的“冷”肿瘤重塑为T细胞浸润的“热”肿瘤，从而实现高效、安全的抗肿瘤免疫治疗。
研究亮点及创新点：
1.智能响应的“时空可控”裂解机制：本研究最具创新性的亮点在于设计了MMP响应性重组装纳米材料PPC2。与传统的同步裂解电路或外部物理触发方式不同，该系统利用肿瘤微环境自身高表达的MMP作为“开关”。PPC2在MMP作用下从纳米颗粒原位转化为纳米纤维，这一结构变化是暴露抗菌肽并引发细菌裂解的关键。这种设计实现了细菌裂解和药物释放在空间（肿瘤部位）和时间（到达并响应后）上的精准控制，避免了细菌在非靶向组织的非特异性裂解，极大地提高了治疗的特异性和安全性。
2.“一石二鸟”的协同免疫重塑策略：该系统在细菌裂解后，实现了IFN-γ和细菌裂解物（含LPS、DNA等PAMPs）的同步、局部释放。这种组合不是简单的功能叠加，而是产生了强大的协同效应。IFN-γ直接抑制肿瘤细胞增殖并极化M1巨噬细胞，而细菌PAMPs则作为强效的天然免疫佐剂，促进DC成熟和抗原提呈。两者的联合作用高效地逆转了免疫抑制微环境，将M2型巨噬细胞极化为M1型，并显著增加了CD8+T细胞的浸润，实现了从先天免疫到适应性免疫的全链条激活。
3.“攻防兼备”的安全性与长效保护设计：研究团队前瞻性地解决了活菌疗法的核心痛点——安全性。通过将治疗与裂解程序整合，IE-PPC2在完成治疗使命后，能被免疫系统高效清除。数据显示，治疗后肿瘤内细菌负荷减少了98.9%，且主要脏器中残留极低，有效避免了菌血症和过度炎症反应的风险。更重要的是，这种在清除病原体同时诱导的强烈免疫反应，成功建立了长效的免疫记忆，表现为效应记忆T细胞和中央记忆T细胞显著增加，对肿瘤复发和远端转移均展现出强大的保护作用，体现了“治疗”与“保护”并重的先进设计理念。
中国海洋大学为该论文的第一通讯单位，硕士生张婷洁、杨建科为共同第一作者，刘雅教授为通讯作者。以上研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、青岛海洋科技中心前沿技术自由探索专项基金等项目的资助。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961226001729
编辑：赵奚赟
责任编辑：刘莅
